Il ruolo dei salvestroli nella prevenzione e nel trattamento del cancro

Articolo sulle terapie integrative per il cancro, marzo 2009

Introduzione

I suggerimenti per una dieta sana o prudente includono un gran numero di porzioni giornaliere di frutta e verdura; queste 2 classi di alimenti sono ampiamente ritenute di aiuto nella prevenzione del cancro. Un potenziale meccanismo che raramente è menzionato negli studi nutrizionali coinvolge l’enzima citocromo P450 noto come CYP1B1, che sembra avere proprietà uniche come marcatore tumorale universale iper-espresso nelle cellule tumorali, con la capacità di convertire varie sostanze fitochimiche e sostanze chimiche di sintesi in sostanze citotossiche a tali cellule. Anche se queste caratteristiche particolari di CYP1B1 non sono passate inosservate, c’è stata relativamente poca ricerca volta a sfruttarle. Inoltre, le strategie terapeutiche e preventive prese attualmente in considerazione, basate sui vaccini contro l’enzima o sull’inibizione senza la generazione di citotossine, possono essere messe in discussione in quanto non sfruttano le proprietà singolari di questo enzima. Inoltre, sono state pubblicate alcune storie di caso degne di nota sull’utilizzo di estratti di frutta appositamente preparati, contenenti substrati con prodotti metabolici di dimostrato effetto cititossico, e questi rapporti forniscono una prima conferma del potenziale di sfruttamento delle insolite proprietà di questo enzima nella terapia del cancro.

In che modo la frutta e i vegetali proteggono dal cancro?

Si ritiene generalmente che frutta e verdura conferiscano una certa protezione contro molti tipi di cancro. La sfida consisteva nell’ipotizzare quali componenti fossero importanti e quindi ricercare prove sulla loro efficacia, sui meccanismi e sulla plausibilità biologica. Gli antiossidanti sono stati candidati importanti, ma gli studi sul loro utilizzo si sono dimostrati inconcludenti. Le classi di elementi che vengono ritenuti validi candidati come agenti protettivi includono molti singoli membri dal punto di vista chimico. Inoltre, la loro attività può essere sia multifattoriale che sinergica, aumentando quindi notevolmente le difficoltà di raggiungere infine una significativa comprensione dei meccanismi. È quindi difficile fornire giustificazioni basate su prove per quei protocolli preventivi o terapeutici che mettono l’accento sull’assunzione di certi tipi di frutta e verdura o che utilizzano singoli composti di frutta e/o estratti vegetali come supplementi nutrizionali. Le diete includono miscele complesse di micronutrienti e di sostanze chimiche artificiali che si ritiene possano includere sia agenti cancerogeni che anti-cancerogeni, nonché sostanze che possono inibire o migliorare i meccanismi protettivi innati. Sembra implicito nella nostra stessa esistenza che abbiamo sviluppato un sistema, presumibilmente complesso, che esamina la presenza di cellule tumorali avventizie e le distrugge. Il ruolo dei micronutrienti dietetici in questo processo è chiaramente di grande interesse.

L’enzima citocromo P450 noto come CYP1B1 è raramente preso in considerazione nelle discussioni sulla bio-attività di agenti di origine vegetale che influenzano il cancro, ma rappresenta un potenziale importante, se non il fattore chiave. Le proteine ​​P450 CYP sono una grande e onnipresente famiglia di enzimi che catalizzano una moltitudine di reazioni e sono coinvolti nell’attivazione metabolica ossidativa e nella disintossicazione di molti composti endogeni ed esogeni. La proteina citocromo P450 1B1 (CYP1B1) è coinvolta nella mono-ossigenazione NADPH-dipendente di una varietà di substrati. Sono inclusi steroidi, acidi grassi e zenobiotici. Un meccanismo per l’attivazione trascrizionale di questo particolare citocromo P450 coinvolge gli idrocarburi policiclici aromatici che agiscono attraverso il complesso recettore Ah. (1) L’enzima CYP1B1 ha a che fare con processi metabolici che coinvolgono alcuni composti presenti nella frutta e producono sostanze di cui si sospetta un’attività antitumorale. (2) Ci sono anche prove del fatto che questa attività antitumorale può essere mirata, visto che l’enzima è sovraespresso nei tumori e appare assente o presente a bassi livelli nei normali tessuti. Sebbene l’iper-espressione di diversi altri enzimi P450 al livello delle proteine ​​o dell’RNA messaggero (mRNA) sia stata osservata in tessuti tumorali, (3) CYP1B1 sembra essere quello più ampiamente studiato e caratterizzato e il più interessante nel contesto di questa analisi.

L’azione del CYP1B1 è spesso considerata come procarcinogena, e c’è un lungo elenco di sostanze cancerogene note per essere attivato da questo enzima. (4) Tuttavia, i substrati che il CYP1B1 attiva per gli agenti cancerogeni sono prodotti chimici principalmente artificiali. Questo è un problema complesso, perché dopo che le cellule sono state trasformate e manifestano un’iperespressione del CYP1B1, la capacità di questo enzima di generare sostanze capaci di infliggere danni genetici alle cellule già cancerose, attraverso il metabolismo di sostanze chimiche artificiali esogene, può essere considerata irrilevante o potenzialmente benefica. Per citare Potter et al., “non importa se le sostanze cancerogene sono attivate nelle cellule tumorali, visto che sono già cancerose.” (5)

L’estrogeno 17β-estradiolo (E2) è un substrato endogeno per il CYP1B1 e altri enzimi P 450 e un ligando per il recettore degli estrogeni. Questo duplice ruolo, come substrato e come ligando, ha coinvolto l’E2 nello sviluppo del cancro al seno, essendo coinvolto sia nella produzione di danni al DNA che nello stimolare la proliferazione cellulare e l’espressione genica. Si ritiene che l’estrogeno catecolo 2-OH (catalizzato da P450 1A1, 1A2, e 3A) e l’estrogeno catecolo 4-OH (catalizzato da P450 1B1) siano importanti. (6,7) In particolare, la formazione catalizzata dal CYP1B1 dell’estrogeno catecolo 4-OH è generalmente considerata potenzialmente significativa nella carcinogenesi del tumore al seno, ma i dettagli meccanici sono complessi e ci sono molte domande senza risposta. (6)

È vero che gli aspetti pro-carcinogeni di questo enzima non sono tanto significativi quanto l’attività antitumorale, tranne forse in casi particolari come i fumatori, quindi l’attuale punto di vista che sembra minimizzare o ignorare il ruolo benefico del CYP1B1 scoraggia la ricerca di una linea potenzialmente feconda di indagini relative alle proprietà insolite di questo enzima. Un enzima sovraespresso nei tumori che può metabolizzare sostanze fitochimiche del cibo e anche alcuni prodotti chimici di sintesi per la produzione di una citotossicità localizzata dovrebbe forse ricevere un interesse molto più elevato di quello che attualmente sembra ricevere. (2) Il riconoscimento della potenziale importanza di questi aspetti benefici esige un’attenta valutazione di proposte volte ad inibire o rendere inattivo l’enzima CYP1B1 a fini di prevenzione primaria e secondaria. Tuttavia, lo sviluppo di inibitori dell’aromatasi per il trattamento del tumore al seno è stato descritto come la rappresentazione di un paradigma di successo per l’inibizione del P450 CYP nella terapia del cancro. (8)

Sovraespressione dell’enzima CYP1B1 nelle cellule e nei tessuti tumorali

Murray e colleghi sembrano essere stati i primi a dimostrare che la proteina CYP1B1 è presente e sovraespressa nel tessuto tumorale umano. (9,10) Ciò include il tessuto connettivo e i tessuti della mammella, della vescica, del cervello, del colon, dell’esofago, dei reni, del fegato, dei polmoni, dei linfonodi, delle ovaie, della pelle, del piccolo intestino, dello stomaco, dei testicoli e dell’utero. La proteina non è stata rilevata nel tessuto normale. Come sottolineato da Murray et al. (1), idealmente la presenza delle proteine ​​CYP1B1 dovrebbe essere confermata rilevando l’enzima funzionalmente attivo, mentre trovare l’mRNA del CYP1B1 non dovrebbe essere confuso con la presenza dell’enzima. La maggior parte degli studi successivi da parte di altri laboratori ha confermato l’osservazione secondo cui la proteina CYP1B1 è sovraespressa nel tessuto tumorale. (11-17) Tuttavia, ora pare che l’enzima sia anche presente, in molti casi a livelli bassi o molto bassi, in alcuni tessuti presunti normali, (15,18-22) ed è stato suggerito che i saggi di Murray et al. (10) e McFadyen et al, (23) che non sono riusciti a rilevare l’enzima nei tessuti normali, mancavano della necessaria sensibilità. (21) Comunque, in alcuni casi, è stata rilevata la sola colorazione nucleare nei tessuti normali, cosa che porta alla questione di richiedere la presenza citoplasmatica per dire che il tessuto contenga l’enzima attivo. (19) La sovraespressione di questo enzima è stata rilevata nel tessuto tumorale risultante da metastasi di un tumore primario, un caso di tumore ovarico. (17) Il punto importante è comunque che questo enzima è notevolmente sovraespresso in tessuto tumorale e cellule tumorali, cosa che fornisce un bersaglio per la terapia tumorale selettiva e la prevenzione, un’osservazione che non è passata inosservata. (2,4,5,8,24,25) Di fatto, ciò offre la possibilità di utilizzare un cosiddetto proiettile magico con rischio molto basso di tossicità sistemica, un obiettivo ancora non realizzato da molte forme di chemioterapia.

La sovraespressione dell’enzima CYP1B1 coinvolge presumibilmente 2 passi della regolazione, uno trascrizionale e l’altro post-trascrizionale (cioè, nella traduzione che infine produce la proteina). L’osservazione importante che richiede una spiegazione è che non sono presenti differenze sostanziali nei livelli di mRNA CYP1B1 tra il tumore e il tessuto normale, cosa che suggerisce una regolazione post-trascrizionale. (26) Pare che siano state effettuate poche ricerche fino ad ora per quanto riguarda i processi di regolazione di questo particolare membro della famiglia P450. È stato suggerito che la sovraespressione nel tessuto tumorale si potrebbe spiegare con un alto livello di espressione di uno o più micro-RNA nel tessuto normale che ostacola la traduzione e la sintesi proteica. (26)

Frutta, vegetali e CYP1B1 nella prevenzione e nel trattamento del cancro

La prova che il consumo di frutta e verdura riduca il rischio di sviluppare il cancro ha ricevuto una notevole attenzione. Un grande insieme di meta-analisi di coorte e di studi su casi di controllo pubblicati nel 2006 indicava prove limitate ma significative di un effetto di prevenzione del cancro associato al consumo di frutta e verdura per i siti che includevano bocca e faringe, esofago, stomaco, colon-retto, laringe, polmone, ovaie, vescica e rene ma prove insufficienti per altri siti. Statistiche di probabilità significative, fino allo 0,5, sono state rilevate. (27) Inoltre, negli ultimi anni c’è stata una notevole ricerca in questo contesto per quanto riguarda i vari tipi di frutti di bosco, con benefici osservati in una significativa riduzione del rischio. (28,29) Un analista cita prove considerate schiacciante che mettono in evidenza come i piccoli frutti di bosco morbidi e commestibili abbiano effetti benefici contro diversi tipi di tumore umano. (29)

In connessione con il possibile ruolo del CYP1B1 nella prevenzione e cura del cancro assistita dalla frutta, pochi anni fa si è avuta una svolta che riguardava il resveratrolo fitochimico, reperibile in uva, mirtilli e arachidi, che è ben noto per avere un potenziale chemiopreventivo e terapeutico sul cancro, operando da un gran numero di possibili meccanismi. (30) È stato osservato che il resveratrolo veniva convertito da questo enzima in piceatannolo, un agente antitumorale citotossico. (5) Il CYP1B1 è stato ottenuto da 2 differenti fonti: microsomi CYP1B1 espressi in linfoblasti umani ed una preparazione di enzimi di Escherichia coli trasfezionato. Entrambi hanno dato gli stessi risultati. Il piceatannolo è un potente inibitore della tirosina chinasi che agisce su una varietà di chinasi coinvolte nella proliferazione cellulare. È anche interessante, in questo contesto, che il resveratrolo mostri un effetto inibitorio diretto sul CYP1B1 ma non lo renda inattivo. (31) Questa ricerca presentato un nuovo punto di vista meccanicistico per la terapia mirata del cancro. L’osservazione ha anche fornito una prova di principio per lo sfruttamento di quanto era stato descritto come il più entusiasmante sviluppo nella ricerca sul cancro in 25 anni, cioè il riconoscimento della sovraespressione di questo enzima nelle cellule tumorali. (10) Ha anche fornito un meccanismo plausibile per almeno alcuni dei effetti protettivi della frutta, perché essa contiene composti, in particolare polifenoli, alcuni dei quali potrebbero subire reazioni metaboliche catalizzate dal CYP1B1  e produrre citotossine.

Potter e i suoi collaboratori (5,32) hanno ipotizzato che il CYP1B1 possa funzionare in un modo che loro definiscono enzima di salvataggio, utilizzando micronutrienti non tossici presenti nella dieta come parafarmaci, sostanze chimiche che vengono metabolizzati da farmaci attivi, in questo caso indirizzati alla distruzione delle cellule tumorali. Potter e colleghi suggeriscono che questi parafarmaci abbiano avuto origine nella guerra vegetale-animale in cui le piante hanno sviluppato degli agenti necessari a combattere le minacce animali e microbiologiche, mentre gli animali e, infine, gli esseri umani si sono evoluti per utilizzare alcune di queste sostanze chimiche come parte del loro sistema di difesa naturale, tra cui la prevenzione del cancro. (33) Questi ricercatori hanno identificato un certo numero di tali composti che agiscono come parafarmaci per questo enzima tumore-specifico. Coerentemente con l’ipotesi, i ricercatori hanno anche scoperto che questi parafarmaci sono reperibili a bassi livelli nell’agricoltura moderna, dove pesticidi e fungicidi eliminato l’incentivo per le piante a sintetizzare tali composti. Tuttavia, questi parafarmaci sono reperibili in alte concentrazioni nella frutta e verdura prodotta in coltivazioni organiche. (2) Questa osservazione è coerente con altri studi che hanno esaminato l’impatto dei pesticidi e dei programmi basati sull’irrorazione delle piante per il controllo delle malattie con composti fenolici, includendo i resveratroli. (34,35) Purtroppo, con una sola eccezione, (36) Potter e colleghi non sembrano aver pubblicato l’identità dei composti riscontrati essere attivi o i dettagli della loro metodologia.

Le sostanze fitochimiche che funzionano come parafarmaci per il CYP1B1 hanno spesso un gusto forte o amaro, un problema che è stato il bersaglio sia per i coltivatori che per l’industria di trasformazione alimentare. Ciò fornisce una spiegazione supplementare per il declino dei livelli di tali sostanze fitochimiche di prodotti agricoli moderni e nei prodotti alimentari trasformati. Potter e collaboratori sottolineano che questo declino è coincidente con l’aumento dell’incidenza di tumori. (2)

La scoperta del CYP1B1, seguita dalla spiegazione della sua insolita specificità tumorale e del suo potenziale per la produzione di citotossine, lanciata da Graeme Murray, Gerald Potter, M. Danny Burke, e dai loro collaboratori, può significativamente aiutare a identificare, tra centinaia se non migliaia di elementi fitochimici alimentari, quelli che sono i più attivi sia nella prevenzione che nella cura del cancro. Solo una piccola quantità, fra la moltitudine di candidati potenzialmente benefici, sarà infatti metabolizzata dal CYP1B1 o da altri enzimi tumore-specifici per generare sostanze che arrestano la proliferazione cellulare, inducono apoptosi, o in qualche altro modo si occupano della presenza di cellule tumorali. Sembrerebbe che questi particolari parafarmaci, siano essi naturali o sintetici, possano essere e siano stati identificati dallo screening, utilizzando procedure e linee stabilite. (2,33) In ogni caso, delle conferme con studi su animali potranno essere importanti. (37).

L’attività del CYP1B1 nei tessuti premaligni e normali

Una questione molto importante, nel contesto di questa analisi, riguarda la presenza di CYP1B1 in tessuti normali e precancerosi. (1,33) Studi su tessuti di prostate rimosse chirurgicamente hanno fornito alcuni spunti interessanti. Carnell et al. (11) hanno esaminato 33 campioni di prostatectomia utilizzando un anticorpo monoclonale specifico per l’enzima. Non è stato trovato il CYP1B1 nel tessuto prostatico normale, ma il CYP1B1 era presente nel citoplasma delle cellule tumorali e non nel tessuto stromale circostante. L’enzima è stato rilevato anche in neoplasie prostatiche intraepiteliali precancerose e nei tessuti non cancerosi associati con iperplasia benigna (IPB), metaplasia uroteliale prostatica e iperplasia uroteliale prostatica. L’osservazione che livelli simili dell’enzima erano presenti nell’IPB e nel tessuto tumorale è in linea con i risultati di Tokizane et al., (38) che ha trovato nel primo dei livelli pari a circa la metà di quelli trovati nel tessuto tumorale. È stata tratta la conclusione che tali osservazioni implichino un possibile legame tra CYP1B1 e la progressione maligna. Quest’osservazione solleva anche interessanti questioni per quanto riguarda il rapporto tra l’IPB e il cancro alla prostata, perché patologicamente l’IPB non è considerata un precursore per il carcinoma prostatico. (39) Il polimorfismo del CYP1B1 è anche stato associato ad un aumento del rischio di cancro alla prostata. (40)

Una questione importante riguarda il fatto che i normali livelli di mRNA CYP1B1 o di proteine nei tessuti ​​possa essere un fattore significativo per l’avvio di carcinogenesi innescate da procarcinogeni esogeni. Questa è una delle ragioni per la richiesta di misure preventive relative all’inibizione di questo enzima. (8,41) Il CYP1B1 e un certo numero di altri enzimi P450 svolgono un ruolo nella disattivazione o nella diminuzione dell’efficacia di agenti chemioterapici, e questo ha spinto la ricerca verso la loro inibizione. (25,41) La maggior parte degli enzimi suggeriti per il targeting hanno funzioni multiple, non sono specifici sui tumori e loro inibizione potrebbe anche produrre effetti collaterali indesiderati. Nel caso del CYP1B1, sembra anche esserci un conflitto di strategie tra l’inibizione, senza la produzione di metaboliti citotossici, e lo sfruttamento della capacità di questo enzima di catalizzare la produzione di citotossine mirate. Sembra anche esistere un conflitto strategico fra questo tipo d’inibizione e il ruolo postulato di questo enzima che potrebbe essersi evoluto in più di un milione di anni per garantire una naturale vigilanza e la distruzione delle cellule tumorali avventizie. Tuttavia, le sostanze che sono metabolizzate dall’enzima per produrre citotossine possono anche agire come inibitori, come sembra essere il caso per il resveratrolo. (31) Le stesse considerazioni strategiche possono essere prese in considerazione per l’utilizzo di vaccini contro il CYP1B1. (42)

L’azione enzimatica cresce in complessità in presenza di vari substrati concorrenti e lo sfruttamento ottimale del CYP1B1 richiederà che vengano tenuti in considerazione vari fattori. Inoltre, i substrati alimentari in alcuni casi agiscono senza dubbio come inibitori, senza produrre metaboliti citotossici o rendere l’enzima inattivo. Tuttavia, visto che il CYP1B1 è un marcatore tumorale, si dovrebbe riconoscere un merito ad ogni approccio che elimini il maggior numero possibile di cellule che portano questo marcatore, soprattutto perché coloro che non sono associati con tumori istituiti sembrano avere bassa prevalenza e la loro eliminazione può essere accompagnata da pochi effetti collaterali. Si tratta chiaramente di un settore che merita attenzione.

Studi umani

La natura del CPY1B1 come catalizzatore per l’idrossilazione, che permette a questo enzima di produrre dal resveratrolo una citotossina nota e ben caratterizzata, ha stimolato la ricerca di altri prodotti chimici, inclusi i polifenoli di struttura chimica simile, come candidati per indurre una citotossicità tumore-specifica. Il gruppo di Potter è stato attivo nell’identificazione di un certo numero di candidati, sia fra le sostanze presenti in natura che fra i prodotti chimici sintetici. (2,36) In collaborazione con un’organizzazione che fa parte di Nature’s Defence (Difesa della Natura), una holding britannica, questi ricercatori sono stati impegnati nello sviluppo di estratti di frutta che contengono elevate concentrazioni di composti attivi CYP1B1 ed un certo numero di composti idrofili e lipofili contenenti metaboliti citotossici sono stati identificati e resi disponibili per la vendita. Non sono stati presentati studi clinici, randomizzati e non, e l’identità dei composti sembra essere proprietaria.

Tuttavia, questi estratti sono stati utilizzati da alcuni nella convinzione che siano un valido approccio alla terapia per i tumori esistenti; sono stati raccolti alcuni risultati aneddotici interessanti e sono stati pubblicati 5 casi clinici. (33) Tutti i casi interessati avevano un tumore in stadio avanzato e/o terminale ed includevano melanoma, cancro al polmone, alla prostata, alla vescica e alla mammella. In tutti i casi, la risposta positiva è stata rapida e notevole e, per alcuni, evidentemente curativa. Purtroppo questi risultati, sebbene pubblicati in una pubblicazione revisionata da colleghi, sono di sicuro passati quasi del tutto inosservati, visto che quel giornale non è monitorato da Medline (PubMed) e probabilmente è assente da molte liste di distribuzione per le biblioteche. Per chi accetta che le storie di casi siano importanti e possano essere informative, questi risultati suggeriscono che la strategia terapeutica impiegante le insolite proprietà del CYP1B1 possa effettivamente essere considerata significativa, in particolar modo perché gli agenti utilizzati sono stati selezionati al fine di massimizzare il potere citotossico dei metaboliti in questione. Le preparazioni utilizzate in questi studi di caso sono state formulate con estratti di frutti comuni come ribes, mirtillo, fragola e mandarino (buccia) ed erano sia idrofile che lipofile. Non sono stati riportati effetti collaterali, ma questo era semplicemente un insieme di risultati aneddotici. Queste preparazioni sono commercializzate col nome di salvestroli, un termine coniato da Potter per riflettere l’opinione che essi rappresentino substrati per un enzima di salvataggio.

I risultati di questi studi di caso possono esser visti come una prima indicazione del fatto che le implicazioni terapeutiche della ricerca con provette e colture cellulari, che interessano lo screening di substrati che possono essere trasformati in citotossine efficaci, siano effettivamente corrette. I studi di caso ovviamente vanno al di là dei passi convenzionali fra gli studi sperimentali e gli utilizzi terapeutici basati su prove d’uso sugli umani, ma si può affermare che ciò sia giustificato, visti i problemi legati all’utilizzo di sostanze fitochimiche sugli umani e il fatto che gli agenti terapeutici sono semplicemente stati estratti da frutti che sono parte di una normale dieta umana. Tuttavia, i dosaggi potenzialmente ottimali a fini terapeutici sembrano essere sconosciuti.

Sebbene non sembrino esistere degli studi clinici sullo sfruttamento della specificità tumorale di CYP1B1, due sperimentazioni in fase I di parafarmaci principalmente indirizzati al P450 CYP1A1 sono in corso, una coinvolge un composto chiamato Phortress e l’altra un aminoflavone. Il CYP1A1 non è però specifico sui tumori, quindi i farmaci indirizzati in modo specifico al CYP1B1 offriranno presumibilmente una maggiore sicurezza. Uno di questi farmaci, il DMU-135, è attualmente in fase di sviluppo. Si tratta di un parafarmaco metabolizzato dal CYP1B1 in un potente inibitore della tirosina chinasi. È stato dimostrato che impedisce la formazione di tumori gastrointestinali in un modello di topo, senza alcun segno di tossicità. (8,43)

Implicazioni per gli estratti e concentrati di frutta

Questi risultati mostrano i potenziali benefici dei concentrati di frutta oggi ampiamente disponibili come supplementi alimentari. Essi includono mirtillo, mirtillo nero, mirtillo rosso, semi d’uva, melograno, tè verde, uva e anche cacao e altri polifenoli concentrati, estratti vegetali di crocifere e resveratrolo concentrato. È ragionevole presumere che alcuni o tutti questi estratti e concentrati abbiano componenti chimici che vengono metabolizzati dal CYP1B1 dando origine a citotossine. Inoltre, il problema di basse concentrazioni di composti che potrebbero essere efficaci nell’ambito di questa ricerca, imputabile all’agricoltura moderna, viene in qualche misura superato dagli elevati quantitativi di sostanze fitochimiche che sono raggiunti tramite l’estrazione e la concentrazione. Presumibilmente, questi estratti presentano rischi moderati o nulli, sebbene questo fattore sia ovviamente sconosciuto e sia improbabile che la tossicità da dosi elevate sia mai studiata, dato che si tratta di prodotti naturali. Il problema sembra consistere semplicemente nell’ingestione in quantità maggiori, se non notevolmente grandi, di alcune sostanze fitochimiche che sono già consumate nelle diete umane.

È ben noto che molte persone non riescono a consumare adeguate quantità di frutta e verdura, non solo a causa di preferenze alimentari, ma anche a causa della disponibilità stagionale e del costo. Le varietà di frutta tradizionali prodotte in agricoltura ​​biologica sono chiaramente a disposizione di un numero molto limitato di individui. Gli estratti di frutta evidentemente offrono una potenziale soluzione per questo problema e offrono l’opportunità di sfruttare ciò che è stato portato avanti come un essenziale sistema naturale di difesa dal cancro che si è evoluto in tempi lunghissimi. Gli estratti contenenti metaboliti citotossici prodotti dal CYP1B1 appaiono molto interessanti a questo proposito, e gli studi di caso forniscono qualche indicazione per quanto riguarda i dosaggi. È quindi evidente che l’urgente necessità di ampie ricerche sull’efficacia degli estratti di frutta, sui livelli di efficacia delle dosi e sulla sicurezza, sia per la prevenzione che per la terapia mirata, con particolare attenzione agli estratti che contengono livelli elevati di sostanze fitochimiche che hanno dimostrato di essere substrati specifici e teoricamente benefici per il CYP1B1.

Un impedimento al progresso in questo campo è semplicemente che gli studi clinici randomizzati verranno probabilmente effettuati solo per i composti brevettabili e nel contesto della prevenzione primaria; tali studi di necessità coinvolgono un gran numero di partecipanti, hanno un lungo follow-up, e comportano una grande spesa. Sembra probabile che tali sperimentazioni siano tutt’altro che imminenti. D’altra parte, gli studi clinici che coinvolgono la terapia possono essere molto più ridotti e fornire risultati in tempi molto più brevi. Tuttavia, per ragioni etiche, tali sperimentazioni sarebbero probabilmente svolte, almeno nella fase iniziale, solo sui casi ritenuti incurabili dalla medicina convenzionale, soprattutto se sono coinvolte sostanze fitochimiche naturali, ma ci sarà sempre qualcuno che rifiuterà il trattamento, in particolare la chemioterapia, e potrebbe diventare un candidato per tali percorsi. È possibile che la terapia di targeting CYP1B1 non interferisca con la terapia convenzionale e che la loro combinazione non sollevi seri problemi etici.

Conclusioni

Schaefer et al. (33) ha riassunto gli attributi dell’approccio naturale alla prevenzione e alla terapia con sostanze fitochimiche di origine vegetale che vengono trasformate dal CYP1B1: (a) la tossicità appare trascurabile, perché le tossine prodotte sono limitate alle cellule tumorali e vengono consumate durante l’apoptosi; (b) le sostanze alimentari sono coinvolte; (c) il meccanismo di azione fornisce un chiaro collegamento tra dieta e cancro e dovrebbe ispirare un cambiamento nella dieta; e (d) il CYP1B1 sembra essere un marcatore tumorale universale, ed i meccanismi di difesa associati possono essere usati indipendentemente dall’origine oncogenica del cancro.

La discussione di cui sopra sembra fornire una prova convincente della necessità di accelerare la ricerca per quanto riguarda questo straordinario enzima. Molte questioni fondamentali evidenziate in questa ricerca meritano di essere studiate. Queste includono il ruolo del CYP1B1 nello sviluppo precoce del cancro, il significato della sua presenza nel tessuto precanceroso e nel tessuto apparentemente normale, e i meccanismi e le tempistiche associate alla regolazione e allo sviluppo della sovraespressione nelle cellule tumorali. Le applicazioni alla prevenzione e alla terapia sono ovviamente nelle loro fasi iniziali, ma l’evidenza aneddotica dell’efficacia della terapia mirata al cancro in stadio avanzato, anche se ovviamente molto limitata, dovrebbe stimolare un forte interesse per una più ampia sperimentazione umana, soprattutto perché gli studi di caso tendono a confermare che l’efficacia è indipendente dal tipo di tumore che viene trattato. Gli individui che rifiutano la terapia convenzionale per il cancro potrebbero prestarsi come soggetti per studi che potrebbero produrre risposte rapide a molte delle domande sollevate in questa analisi.

Sono necessarie molte ricerche per chiarire l’approccio appropriato per lo sfruttamento del CYB1B1 per la prevenzione primaria, terapia mirata, e per la prevenzione secondaria. Attualmente pare che l’obiettivo principale sia l’Inibizione di composti che non necessariamente vanno a produrre citotossicità e anche lo sviluppo di vaccini contro il CYP1B1. L’attuazione di entrambi questi approcci, sebbene possa essere giustificata in alcune situazioni, potrebbe interferire con quella che sembra essere un’importante azione naturale di questo enzima, che si è presumibilmente evoluta prima dell’introduzione di sostanze cancerogene artificiali nell’ambiente o dell’inalazione di sostanze cancerogene tramite il fumo. Si potrebbe affermare che un approccio focalizzato sulla prevenzione, che sia coerente con lo stato attuale delle conoscenze, sia di fornire semplicemente questo enzima con substrati derivati ​​da una dieta ricca di frutta di agricoltura biologica o, in mancanza di tali prodotti, una dieta ricca di frutta e arricchita con estratti di frutta e concentrati. Gli individui che non hanno risposto ai trattamenti standard o che rifiutano tali terapie possono essere candidati per il trattamento con preparati commerciali già riconosciuti come potenti citotossici e aventi i substrati del CYP1B1, e tali preparati possono anche essere interessanti candidati per strategie preventive, se usati a basse dosi.

Nel contesto della ricerca citata in questa analisi, la sperimentazione umana di substrati naturali e sintetici selezionati per il CPY1B1 dovrebbe essere attesa con grande anticipazione ed impazienza.

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